L’impatto della malattia parodontale sulla nascita pretermine e sulla preeclampsia

ABSTRACT

Questa revisione approfondisce la possibile connessione tra parodontite ed esiti negativi della gravidanza, come la preeclampsia e il parto pretermine. Evidenzia la potenziale influenza di un fattore microbico non identificato sulla preeclampsia e gli effetti delle risposte infiammatorie sul tasso di nascite premature.

Inoltre, sottolinea la prevalenza dei disturbi orali tra la popolazione e le loro significative ripercussioni sulla qualità della vita. Le fluttuazioni ormonali durante la gravidanza possono inasprire condizioni orali come la gengivite gravidica e la parodontite, richiedendo approcci terapeutici su misura che tengano conto delle potenziali ramificazioni fetali.

La malattia parodontale, caratterizzata da attacco microbico e risposta infiammatoria, provoca la distruzione dei tessuti e la perdita dei denti. Viene evidenziata la suscettibilità del cavo orale alla colonizzazione batterica, dovuta principalmente al suo ruolo di sito di assunzione del cibo.

Inoltre, la ricerca indica una correlazione tra risposte infiammatorie e fattori come la prostaglandina E2 e IL-1β e nascita pretermine. Gli interventi terapeutici sono al centro della ricerca internazionale, con sforzi mirati a ottimizzare i risultati attraverso studi più ampi che coinvolgono donne incinte.

INTRODUZIONE

L’associazione tra malattie parodontali ed esiti avversi della gravidanza, tra cui parto prematuro, neonati con basso peso alla nascita e preeclampsia, ha attirato un’attenzione significativa negli ultimi anni.

Nonostante la correlazione stabilita, la salute orale rimane un aspetto trascurato delle cure materne, con le donne che spesso trascurano le visite odontoiatriche e le misure preventive. Un sondaggio condotto tra 520 donne incinte in Grecia ha rivelato che, mentre il 74% percepiva la propria salute dentale come soddisfacente, una percentuale notevole, comprendente 237 partecipanti, ha rinviato le cure odontoiatriche, adducendo ragioni che vanno dall’evitamento intenzionale a circostanze emergenti. Questa riluttanza può derivare da una percezione prevalente della malattia parodontale, un problema di salute orale ben noto che porta a gravi complicazioni nel supporto e nella conservazione dei denti, in particolare nelle sue fasi avanzate.

La parodontite, caratterizzata da infiammazione cronica indotta da microbi, costituisce una sfida significativa per la salute pubblica, con profonde implicazioni per la salute orale e il benessere generale. Sorprendentemente, una parte sostanziale degli individui affetti da parodontite, stimata al 57%, minimizza l’importanza dei propri sintomi, ritardando potenzialmente un intervento appropriato. L’eziologia multifattoriale della malattia parodontale implica una complessa interazione tra tossine microbiche e risposte immunitarie dell’ospite, esacerbata da vari fattori endogeni ed esogeni, come il fumo, il diabete, l’AIDS e lo stress, che accelerano la progressione della malattia.

La ricerca emergente sottolinea le implicazioni sistemiche più ampie della malattia parodontale, posizionandola nel quadro della “patologia parodontale”. Questo cambiamento di paradigma evidenzia l’interconnessione tra salute orale e condizioni sistemiche, tra cui l’aterosclerosi, le malattie cardiovascolari e le complicanze legate alla gravidanza. In particolare, le prove suggeriscono una relazione causale tra malattie parodontali ed esiti avversi della gravidanza, con implicazioni per la salute materna e neonatale.

Tuttavia, i risultati correlati non erano identici tra questi studi a causa del fatto che l’eterogeneità era elevata tra le popolazioni incluse. In questo contesto, questo articolo si propone di condurre una revisione completa della letteratura concentrandosi sulla complessa relazione tra malattie parodontali e complicanze della gravidanza, in particolare il verificarsi di parto prematuro e preeclampsia.

Approfondendo i potenziali meccanismi alla base di queste connessioni, questa recensione cerca di chiarire i percorsi fisiopatologici che collegano la malattia parodontale agli esiti avversi della gravidanza. e stimare gli esiti della gravidanza dopo il trattamento.

Inoltre, evidenziando le strategie di trattamento primarie impiegate per affrontare le malattie parodontali durante la gravidanza, questo documento tenta di informare la pratica clinica e facilitare lo sviluppo di interventi basati sull’evidenza volti a ottimizzare i risultati sulla salute materna e neonatale. Tuttavia, va sottolineato che non esistono prove evidenti che il trattamento della malattia parodontale migliori gli esiti della gravidanza.

TASCHE PARODONTALI

Il dente, unico nella sua capacità di penetrare la barriera epiteliale ma incapace di proliferazione o apoptosi, funge da superficie stabile per l’attacco e la crescita microbica. Emergendo dal bordo gengivale, crea la fessura gengivale, con la fessura gengivale che la separa dall’epitelio, tipicamente con una profondità di 0,5–3 mm.

Chiamati rispettivamente margine inferiore e gengivale, i punti più profondo e più alto della fessura ne delineano l’estensione. La placca sottogengivale risiede all’interno della fessura gengivale, in contrasto con la placca sopragengivale all’esterno di essa.

L’epitelio paragengivale alla base della fessura aderisce ad un parodonto sano, mentre una profondità superiore a 4 mm indica un solco gengivale patologico, indicativo di parodontite e successiva formazione di una tasca parodontale, favorendo la proliferazione microbica anaerobica.

La malattia parodontale deriva da un’alterazione dell’omeostasi, che influisce sulla produzione di collagene del tessuto connettivo e sull’attività degli osteoblasti/osteoclasti, portando alla distruzione dell’osso.

Prospettive recenti attribuiscono questa interruzione a uno spostamento del microbioma orale dalla simbiosi alla disbiosi, evocando una risposta immunitaria esagerata.

La malattia parodontale generalizzata può estendersi fino a 50 cm² , persistere se non trattata e causare lisi epiteliale, degradazione del collagene e dilatazione vascolare, facilitando l’infiltrazione microbica e di tossine nel flusso sanguigno.

I batteri e le tossine circolanti innescano il rilascio di citochine infiammatorie, inducendo condizioni patologiche a distanza.

Sebbene l’esatto rischio di malattia sistemica rimanga incerto, i microbi parodontopatogeni o il loro materiale genetico rilevato nei tessuti cardiovascolari e nel liquido amniotico suggeriscono un impatto sistemico diretto.

Vari disturbi sono collegati alla malattia parodontale, tra cui diabete, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, cancro, malattie renali, malattie respiratorie, morbo di Parkinson, demenza, obesità, artrite reumatoide e complicazioni della gravidanza come parto prematuro, basso peso alla nascita e preeclampsia.

EPULIDE GRAVIDICA

l cambiamento predominante nella cavità orale durante la gravidanza è l’insorgenza della gengivite gravidica, che colpisce il 36`-100% delle donne incinte.

La gravidanza induce un aumento della permeabilità vascolare, alterazioni nelle risposte del sistema immunitario e cambiamenti nella composizione della placca microbica dentale.

Clinicamente, ciò si manifesta con un’intensificazione dell’infiammazione gengivale, un aumento del sanguinamento al sondaggio (con livelli costanti di placca microbica) e misurazioni ampliate della tasca gengivale al sondaggio, senza concomitante perdita di adesione o distruzione ossea.

Meta-analisi del 2013 rilevano un aumento della prevalenza della gengivite durante il secondo e il terzo trimestre, seguito da un declino postpartum, con picchi di incidenza segnalati nel secondo o nel terzo trimestre.

La gravidanza ha un impatto anche sul microbioma intestinale e presenta recettori per gli estrogeni e il progesterone, prevalentemente il recettore degli estrogeni-β, che probabilmente influenza la funzione cellulare. Concentrazioni elevate di estrogeni e progesterone influenzano la funzionalità dei neutrofili, fondamentale nell’equilibrio microbioma-ospite.

La malattia parodontale, o parodontite, è caratterizzata da una gravità variabile, che va da un coinvolgimento lieve a grave, comprese tasche profonde e ascessi parodontali, nonché instabilità, mobilità e perdita dei denti. Queste condizioni derivano dall’infiammazione delle gengive provocata da microbi anaerobici Gram-negativi come Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Treponema denticola, Actinobacillus actinomycetemcomitans e Campylobacter rectus, tra gli altri.

La risposta immunitaria del corpo viene attivata da componenti microbici come il lipopolisaccaride (LPS), che si legano alla proteina legante LPS nelle gengive e formano un complesso che successivamente attiva i macrofagi.

Mediatori infiammatori come la prostaglandina E2, IL-1β e TNFα vengono rilasciati in seguito all’attivazione dei macrofagi derivati dai monociti, contribuendo alla degradazione del tessuto parodontale.

Livelli elevati di progesterone ed estrogeni esercitano effetti sui neutrofili, sui tessuti parodontali e sul microbiota.

EZIOLOGIA DELLA PREECLAMPSIA

La causa precisa della preeclampsia rimane incerta.

Tuttavia, si teorizza che un impianto placentare inadeguato durante le prime fasi della gravidanza possa essere collegato alla preeclampsia.

Si ritiene che i sintomi della preeclampsia, come l’ipertensione arteriosa, lo stress ossidativo e la proteinuria, derivino da una disfunzione generalizzata dell’endotelio gravido.

Redman et al. ha proposto che l’infiammazione scateni la disfunzione endoteliale, ma non è chiaro se l’infiammazione sia una conseguenza o un precursore della preeclampsia.

La preeclampsia è stata associata a un carente rimodellamento delle arterie spirali, un processo che inizia nel primo trimestre e si conclude entro la 18-20a settimana di gestazione.

Redman ha suggerito che un rimodellamento inadeguato dell’arteria spirale all’inizio della gravidanza provoca una crescita placentare insufficiente, una perfusione compromessa e uno stress ossidativo, culminando nella preeclampsia.

Tuttavia, questo modello non riesce a spiegare i casi in cui si verificano scarsa placentazione e limitazione della crescita fetale senza preeclampsia.

Roberts ha modificato il modello di Redman, proponendo che lo squilibrio tra l’aumento delle richieste di perfusione durante la gravidanza e la predisposizione materna aumentino le possibilità di preeclampsia. Ciò implica che la preeclampsia può derivare da un aumento delle richieste uteroplacentari senza una significativa predisposizione materna, o da una sostanziale predisposizione materna nonostante richieste modeste.

I fattori che aumentano la richiesta di perfusione comprendono l’elevato volume placentare, l’aumento della massa placentare (p. es., gravidanza gemellare) e l’insufficienza uteroplacentare.

I fattori predisponenti materni comprendono la predisposizione genetica, l’obesità, l’età materna avanzata, l’ipertensione e il danno endoteliale.

Dal punto di vista biochimico e a livello cellulare, la preeclampsia è associata a risposte antiangiogeniche (aumento di sFLT1 e endoglina solubile e diminuzione di PLGF), invasione anomala del trofoblasto, mancato rimodellamento dell’arteria spirale, compromissione dell’ossigenazione (aumento di HIF1α e stress ossidativo) e risposta immunitaria materna compromessa. aumento delle citochine infiammatorie IL-6 e TNFα e diminuzione della citochina antinfiammatoria IL-10). Kell e Kenny suggeriscono che questi fattori potrebbero essere innescati da un’infezione microbica

PARODONTITE E PREECLAMPSIA

Il potenziale legame tra preeclampsia e un fattore microbico non identificato, combinato con l’evidenza che la parodontite può alterare il microbiota e aumentare i rischi di malattie cardiovascolari, placche ateromatose e danno endoteliale, ha stimolato l’indagine scientifica su una potenziale correlazione tra parodontite e preeclampsia.

La letteratura suggerisce una chiara associazione tra parodontite e aumento del rischio di preeclampsia.

Sgolastra et al., in una meta-analisi del 2013, hanno scoperto che la malattia parodontale aumenta il rischio di preeclampsia del 117% (OR 2,17).

Inoltre, Matevosyan et al., in una meta-analisi del 2011 di 125 studi randomizzati, studi di controllo dei pazienti e studi prospettici (campione totale: 992 nascite), hanno rivelato che le donne con preeclampsia mostravano una salute parodontale peggiore sia nei gruppi di intervento che in quelli di controllo ( O 1,94–2,9).

Un’elevata perdita di attacco (OR 2,76) è stata associata ad un aumento dell’incidenza della preeclampsia (RR 2,75), anche dopo stratificazione per fattori quali età gestazionale, fumo, visite mediche e anemia.

Sebbene l’associazione della parodontite con le complicanze della gravidanza sia più debole rispetto ad altri fattori, come la paternità, l’età gestazionale e l’anamnesi medica, livelli elevati di CRP e tirosina chinasi fetale aumentano il rischio di preeclampsia. La parodontite aumenta i livelli sistemici di CRP.

Mentre la maggior parte degli studi sulla malattia parodontale e sulle complicanze della gravidanza sono epidemiologici (89,6%), gli studi di intervento sono scarsi (10,4%) e impiegano metodi come sbrigliamento, pianificazione radicale, rimozione meccanica del biofilm, uso di antibiotici e induzione sperimentale della parodontite negli animali.

La revisione sistematica di Vergnes del 2008 che ha coinvolto 3420 nascite ha rilevato che la malattia parodontale aumenta il rischio di preeclampsia del 76% (OR 1,76, IC 95%: 1,43–2,18).

Nella meta-analisi di Conde-Agudelo et al. focalizzata su studi epidemiologici, è documentato che il rischio di preeclampsia aumenta tra le donne con infezioni del sistema genito-urinario (OR 1,57; IC al 95%, 1,45–1,70) o malattia parodontale (OR 1,76; 95 % IC, 1,43–2,18). Tuttavia, non è stata trovata alcuna associazione tra preeclampsia e varie infezioni.

Mentre gli studi epidemiologici implicano un legame tra la malattia parodontale durante la gravidanza e la preeclampsia, gli studi di intervento non riescono a mostrare una diminuzione del rischio di preeclampsia dopo il trattamento parodontale nelle donne in gravidanza.

Questa discrepanza è stata notata nella revisione sistematica di Kunnen et al. del 2010, che ha evidenziato che sebbene otto studi epidemiologici su dodici abbiano mostrato un’associazione tra parodontite e preeclampsia, nessuno dei tre studi di intervento randomizzati ha dimostrato una ridotta incidenza di preeclampsia in seguito al trattamento parodontale durante la gravidanza.

Ad esempio, lo studio randomizzato di Newnham et al. del 2009 su 1.082 donne in gravidanza non ha riscontrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di preeclampsia con il trattamento parodontale alla ventesima settimana di gravidanza (4,1% per il controllo, 3,4% per l’intervento; OR 0,82, IC al 95% 0,44–1,56, p = 0,12).

La parodontite è stata definita come la presenza di tasche (profonde 4 mm o più) in 12 o più macchie dentali completamente erotte, con trattamenti che includevano la rottura del biofilm microbico, lo sbrigliamento, il curettage radicale e la correzione dei blocchi. È stato ipotizzato che esistesse una relazione più forte tra parodontite e preeclampsia grave a esordio tardivo.

MECCANISMO DI ASSOCIAZIONE TRA PARODONTITE E PREECLAMPSIA

Sono emerse due teorie riguardo alla connessione tra parodontite e preeclampsia, ed è plausibile che questi meccanismi operino contemporaneamente, completandosi a vicenda.

La prima teoria propone che la batteriemia associata alla parodontite porti alla colonizzazione dell’unità embrio-placentare da parte di microbi parodontopatogeni, innescando una risposta infiammatoria che culmina nell’induzione della preeclampsia.

Al contrario, la seconda teoria suggerisce che le citochine rilasciate dal parodonto entrano in circolazione, raggiungendo successivamente l’unità fetoplacentare, dove elevano i livelli di citochine infiammatorie locali, spostando l’equilibrio verso l’induzione della preeclampsia.

In alternativa, queste citochine possono raggiungere il fegato, provocando una risposta infiammatoria sistemica, con i prodotti risultanti che raggiungono l’unità fetoplacentare ed esacerbano l’infiammazione locale, portando a danno endoteliale e preeclampsia.

Inoltre, sia la parodontite che la preeclampsia si verificano in un contesto genetico di iperreattività immunitaria, suggerendo una predisposizione genetica condivisa per entrambe le condizioni.

Inoltre, la malattia parodontale può fungere da indicatore di abitudini dannose che influiscono sull’esito della gravidanza, sebbene una relazione causale rimanga indeterminata. In altre parole, le donne incinte con malattia parodontale dovuta a scarsa igiene orale possono essere più inclini ad abitudini dannose per la gravidanza, aumentando il rischio di preeclampsia.

La distribuzione delle citochine secrete dal parodonto nel plasma esacerba l’infiammazione e contribuisce alla preeclampsia.

Un altro meccanismo proposto che collega la parodontite e la preeclampsia prevede il rilascio di mediatori infiammatori e citochine da parte del parodonto, portando alla loro dispersione nel plasma.

Questi mediatori, viaggiando attraverso il torrente sanguigno, colpiscono inizialmente l’unità fetoplacentare, amplificando i fattori infiammatori locali, e successivamente stimolano una risposta infiammatoria sistemica nel fegato. I prodotti di questa risposta rientrano in circolo, aumentando ulteriormente l’infiammazione locale nell’unità fetoplacentare e contribuendo al danno endoteliale e alla preeclampsia.

Gli studi hanno costantemente riportato livelli elevati di varie citochine nella preeclampsia, tra cui PGE2, TNF-α, IL-1, IL-6 e CRP. Tuttavia, esistono incongruenze riguardo alle citochine specifiche implicate nelle diverse fasi della gravidanza. Ad esempio, lo studio prospettico di Kumar et al. del 2014 ha rilevato livelli plasmatici di TNF-α e IL-4 significativamente più alti nelle donne in gravidanza con parodontite rispetto a quelle con gengive sane, con livelli di TNF-α più bassi osservati in coloro che successivamente hanno sviluppato preeclampsia.

Sebbene siano state stabilite associazioni tra parodontite e preeclampsia, gli impatti sull’infiammazione sistemica e sui livelli di citochine plasmatiche rimangono incoerenti tra gli studi. Sebbene livelli elevati di PCR nella parodontite abbiano mostrato maggiore coerenza e significato, i dati riguardanti la relazione tra complicanze della gravidanza e livelli di mediatori infiammatori nel liquido gengivale e nel plasma sono limitati.

Nonostante ciò, livelli elevati di citochine proinfiammatorie nel plasma e nei microbi circolanti stimolano il fegato a produrre fibrinogeno e CRP, esacerbando ulteriormente l’infiammazione sistemica.

Livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP) sono stati collegati a complicazioni della gravidanza come il diabete gestazionale e la preeclampsia. La ricerca ha scoperto che la PCR, che funge da indicatore dell’infiammazione sistemica, è associata a vari fattori, tra cui il fumo, l’obesità, livelli elevati di trigliceridi e la malattia parodontale.

Salberg et al. hanno dimostrato che i pazienti con parodontite generalizzata rapidamente progressiva mostravano livelli di CRP significativamente più alti rispetto a quelli con parodontite localizzata a progressione rapida e ai soggetti di controllo senza parodontite. I livelli di PCR riportati nello studio erano rispettivamente 3,72 mg/L, 2,57 mg/L e 1,54 mg/L. Questa evidenza sottolinea la plausibile deduzione che la presenza di superfici infiammate più grandi dovute alla malattia parodontale porta ad un aumento dei livelli di infiammazione sistemica, rafforzando la probabilità di un’associazione causale.

Questi dati hanno portato alla conclusione che la parodontite aumenta il rischio di preeclampsia contribuendo ad aumentare i livelli di infiammazione sistemica, aumentando così i livelli circolanti di CRP e, infine, favorendo un’accresciuta infiammazione nell’unità fetoplacentare, portando alla comparsa della preeclampsia. Sebbene l’associazione tra parodontite e aumento dei livelli plasmatici di CRP sia più solida di quella delle citochine sopra menzionate, sono necessarie ulteriori prove in letteratura per convalidare questo meccanismo.

Secondo Kushner et al., in circa un terzo della popolazione si osservano lievi aumenti dei livelli di CRP (3-10 mg/L), indicando potenzialmente uno stress cellulare non correlato a condizioni infiammatorie, influenzato da diversi fattori come abitudini alimentari, altitudine di residenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e varie condizioni mediche. Alcuni di questi fattori, tra cui l’età, lo stato socioeconomico, l’ipertensione, il diabete mellito e l’obesità, influenzano sia la comparsa della preeclampsia che i livelli di PCR.

ASSOCIAZIONE TRA MALATTIA PARODONTALE E PARTO PRETERMINE

Il potenziale legame tra malattia parodontale e parto pretermine è stato ampiamente studiato da numerosi gruppi di ricerca, con numerosi studi che dimostrano correlazioni tra malattia parodontale, prematurità e basso peso alla nascita. Tuttavia, le indagini cliniche che hanno esaminato l’impatto della terapia parodontale sugli esiti della gravidanza hanno prodotto risultati contrastanti. Queste discrepanze possono essere attribuite ad almeno due fattori: l’incapacità dei farmaci antimicrobici di invertire completamente gli effetti avversi dei patogeni parodontali che colonizzano la regione embrio-placentare, che si verifica alla fine del primo trimestre, e una notevole variazione tra gli studi in termini di demografia della popolazione, definizioni di parodontite e fattori di rischio coperti, portando a risultati contrastanti.

In uno studio taiwanese, la presenza di malattia parodontale nelle donne incinte era associata ad una maggiore probabilità di parto prematuro, con la gravità della malattia correlata positivamente al rischio di parto pretermine, in particolare nelle donne di età compresa tra 31 e 35 anni e in quelle con uno status economico più elevato. Allo stesso modo, in uno studio brasiliano, circa il 10% delle donne con malattia parodontale ha avuto un travaglio pretermine, sottolineandone l’importanza come infezione legata al parto pretermine, insieme alle infezioni del tratto urinario. Anche lo stato civile ha avuto un ruolo nel verificarsi di nascite pretermine.

Uno studio caso-controllo brasiliano ha scoperto che la combinazione di parodontite e ipertensione potrebbe quadruplicare i rischi di parto prematuro e basso peso alla nascita, sebbene le analisi microbiologiche abbiano rivelato associazioni limitate tra parto pretermine, basso peso alla nascita e la maggior parte dei patogeni parodontali esaminati.

Allo stesso modo, uno sforzo di ricerca condotto in Ruanda ha rivelato che la parodontite aumenta significativamente le probabilità di parto prematuro, di sei volte, rispetto alle donne senza parodontite, indipendentemente dall’età materna [ 56 ]. Un altro studio di De Oliveira et al., condotto in Brasile e che ha coinvolto 2474 partecipanti, ha riportato un tasso di natalità pretermine del 10,2%, con una prevalenza del 21,7% di gengivite e del 14,9% di parodontite tra le donne in gravidanza.

Quelli con parodontite hanno dimostrato quasi il doppio del rischio di parto pretermine rispetto alle loro controparti sane, con un rischio maggiore di parto pretermine precoce associato alla presenza di tasche parodontali di 5 mm o più e sanguinamento all’esame. Tuttavia, in uno studio spagnolo, Gallagher-Cobos et al. non hanno trovato correlazioni statisticamente significative tra la malattia parodontale materna e la nascita pretermine o il basso peso alla nascita. Allo stesso modo, non sono state osservate associazioni significative con le diverse tecniche odontoiatriche. Il fumo durante la gravidanza è stato associato ad un aumento dei tassi di basso peso alla nascita ma non all’incidenza di nascite premature [ 58 ]. Tuttavia, va notato che il parto pretermine è risultato associato all’uso di prodotti a base di tabacco riscaldato durante la gravidanza.

MALATTIA PARODONTALE E PARTO PRETERMINE: MECCANISMI

Oggi è riconosciuto che una percentuale sostanziale di casi di nati prematuri e con basso peso alla nascita (PLBW), che varia dal 30% al 50%, può essere attribuita a infezioni, con parodontite e malattie parodontali che rappresentano vere e proprie infezioni orali.

Le infezioni sono emerse come una delle principali cause del basso peso alla nascita e delle nascite premature.

La cavità orale funge da continua fonte di agenti infettivi e le alterazioni della sua salute spesso indicano malattie sottostanti. Fungendo da serbatoio batterico, l’infezione parodontale ha il potenziale di esacerbare i disturbi sistemici. La ricerca indica che i batteri responsabili dell’infiammazione gengivale hanno la capacità di entrare nel flusso sanguigno e avere un impatto sul feto in via di sviluppo, provocando eventualmente un parto prematuro e una riduzione del peso alla nascita nella prole. Le endotossine generate da infezioni batteriche Gram-negative come la malattia parodontale rappresentano l’inizio di un percorso plausibile a questo riguardo.

I mediatori proinfiammatori possono violare la barriera placentare, inducendo fetotossicità, con conseguente parto pretermine e neonati con basso peso alla nascita. Queste endotossine stimolano anche il rilascio di citochine e prostaglandine (IL-1, IL-6 e TNF-), che, in concentrazioni appropriate, innescano il travaglio.

Livelli elevati di queste citochine nelle donne in gravidanza possono portare alla rottura della membrana uterina, accelerando il parto prematuro e anomalie dello sviluppo. C’è un urgente bisogno di esplorare la potenziale correlazione tra esiti avversi della gravidanza e malattie parodontali, in particolare perché la terapia parodontale rimane relativamente sottosviluppata in Asia.

Questa correlazione, se stabilita, potrebbe avere implicazioni per i programmi di prevenzione della salute orale integrati nelle cure prenatali per le future mamme.

Numerosi studi clinici e su animali hanno dimostrato una forte associazione tra infezione parodontale ed esiti avversi della gravidanza. Un quadro teorico prevede che l’infezione parodontale persistente possa mediare questo effetto sistemico attraverso diversi processi. Tuttavia, una chiara relazione causale deve ancora essere stabilita e possono essere proposte spiegazioni alternative per l’associazione.

Il rapporto di consenso congiunto del laboratorio della Federazione Europea di Parodontologia/American Academy of Periodontology sulla parodontite e le malattie sistemiche delinea due percorsi principali per i meccanismi biologici degli esiti avversi della gravidanza legati agli agenti patogeni orali:

meccanismi diretti, in cui i microrganismi orali invadono la placenta e la cavità amniotica attraverso il sangue diffusione trasmessa o per via ascendente o attraverso il tratto genito-urinario e meccanismi indiretti, alimentati da mediatori infiammatori prodotti in risposta all’invasione di microrganismi patogeni nei tessuti parodontali.

Questi mediatori possono avere un impatto diretto sull’unità fetoplacentare o circolare nel fegato, amplificando la risposta infiammatoria sistemica, che può successivamente influenzare l’unità fetoplacentare.

È stato proposto che la malattia parodontale causi una batteriemia temporanea che aiuta il trasporto dei microbi vitali attraverso la placenta. Alcuni neonati prematuri hanno mostrato risposte immunitarie umorali contro i microrganismi associati alla malattia parodontale, supportando questa ipotesi. Batteri orali come F. nucleatum e P. gingivalis sono stati identificati in campioni di liquido amniotico e placenta pretermine. Tuttavia, è importante notare che alcuni batteri orali legati al travaglio pretermine si trovano comunemente nella vagina, tra cui F. nucleatum , Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Dialister spp. e Veillonella spp. Pertanto la loro presenza nella regione intraamniotica non indica necessariamente una via di trasmissione orale. Tuttavia, forti evidenze cliniche e genomiche suggeriscono la possibilità che alcune infezioni intrauterine abbiano origine per via orale.

Han et al. hanno rilevato un ceppo non coltivato di Bergeyella nel liquido amniotico di una donna con diagnosi di corioamnionite attraverso l’analisi del gene 16S rRNA. È interessante notare che lo stesso ceppo è stato identificato nella placca sublinguale della paziente, ma era assente nel canale vaginale, suggerendo una via di trasmissione orale.

La gravidanza è accompagnata da cambiamenti nella salute parodontale, con le future mamme che sono più suscettibili alle condizioni infiammatorie e sperimentano un aumento dei tassi di sanguinamento gengivale a causa dei cambiamenti del sistema immunitario. Ciò suggerisce che per le donne con parodontite preesistente prima del concepimento, la gravidanza potrebbe esacerbare la gravità della condizione.

L’inizio della gravidanza è spesso caratterizzato da nausea e vomito indotti dalla gravidanza, durante i quali la produzione di acido gastrico può compromettere le barriere del tessuto parodontale nei confronti di vari microrganismi, contribuendo potenzialmente all’infezione placentare e all’infiammazione sistemica, con conseguente travaglio pretermine.

Inoltre, le fluttuazioni ormonali durante la gravidanza possono alterare la composizione del biofilm orale, aggravando potenzialmente l’infiammazione gengivale.

Il rilascio di citochine secrete dal parodonto nel plasma a causa dell’infiammazione può portare a parto prematuro o basso peso alla nascita. Durante la gravidanza, i livelli di citochine infiammatorie come IL-1β, TNF-α e PGE2 nel liquido amniotico aumentano fino a livelli critici, provocando la rottura della membrana del sacco amniotico, la contrazione uterina, la dilatazione cervicale e, infine, l’inizio del travaglio.

Livelli elevati di IL-1β, IL-6, TNF-α, PGE2, fibronectina e α-fetoproteina nel liquido amniotico sono stati associati al parto pretermine. Anche le MMP, tra cui MMP-2, MMP-8, MMP-9 e MMP-13, svolgono un ruolo significativo nel meccanismo di induzione del travaglio pretermine.

Infezioni e infiammazioni sono state collegate in letteratura a complicazioni della gravidanza come il parto prematuro e possono influenzare i livelli di circolazione sistemica dei suddetti fattori infiammatori. Livelli plasmatici aumentati di IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α e CRP sono stati associati a nascite premature o con basso peso alla nascita.

I pazienti parodontali mostrano anche un aumento delle citochine proinfiammatorie e dei mediatori dell’infiammazione. Questi fattori, derivanti dall’infiammazione del tessuto parodontale, possono diffondersi nel liquido gengivale o entrare in circolazione. Aumenti dei livelli plasmatici di IL-1β, IL-6, TNF-α, CRP, MMP-8 e MMP-9 sono stati osservati in pazienti con parodontite.

I livelli plasmatici di TNF-α e PGE2 sono risultati elevati nelle donne con parodontite rispetto alle donne parodontalmente sane, mentre le donne in gravidanza con parodontite hanno mostrato livelli plasmatici elevati di TNF-α, IL-4 e IL-6. I livelli salivari e plasmatici di IL-1β, IL-6 e TNF-α aumentano con la gravità della malattia parodontale, e i livelli plasmatici di MMP-8 e MMP-9 diminuiscono dopo eventi di trattamento parodontale non chirurgico, supportando la teoria della parodontite causando un aumento dell’infiammazione sistemica. La correlazione tra i livelli di TNF-α nel fluido gengivale e i livelli di PGE2 nel plasma rafforza ulteriormente questa nozione.

La teoria degli effetti indiretti della parodontite sulle nascite premature o con basso peso alla nascita comporta livelli elevati di metalloproteinasi-8 di matrice (MMP-8) e metalloproteinasi-9 di matrice (MMP-9).

Tuttavia, la terapia parodontale durante la gravidanza non sembra migliorare significativamente i marcatori dell’infiammazione plasmatica, ad eccezione dei livelli di CRP, MMP-8 e MMP-9. Inoltre, non migliora in modo consistente i marcatori di infiammazione derivati dal sangue cordonale, e ci sono solo prove incoerenti che riduca i rischi di basso peso alla nascita o di parto pretermine. L’osservazione che il trattamento parodontale non mitiga il rischio di parto pretermine o di basso peso alla nascita può spingere a spostare l’attenzione della ricerca verso la considerazione della probabilità che l’associazione tra parodontite ed esiti neonatali avversi operi principalmente attraverso un percorso diretto.

Questo percorso comporta la migrazione di microbi parodontopatogeni attraverso il flusso sanguigno fino alla placenta, microbi che, secondo studi su animali da esperimento, sono in grado di aumentare localmente le concentrazioni di TNF-α, IL-1β, MMP-2 e MMP-9. Nel frattempo, la via indiretta probabilmente gioca un ruolo secondario e complementare.

STRATEGIE

Attualmente non esistono linee guida basate sull’evidenza per il trattamento delle infezioni parodontali durante la gravidanza. L’obiettivo primario del trattamento parodontale nella popolazione generale è ridurre l’infezione del tessuto parodontale attraverso un’educazione meticolosa e coerente sull’igiene orale, la gestione medica e l’intervento meccanico. Gli antibiotici sistemici sono inclusi nel regime di trattamento per le forme gravi, croniche o aggressive di parodontite.

Le raccomandazioni sulle cure odontoiatriche per le future mamme variano da paese a paese. Alcuni paesi incorporano linee guida sull’igiene orale e consigli sul trattamento negli standard di cura postpartum.

Negli Stati Uniti, solo il 34% delle donne incinte cerca cure odontoiatriche durante la gravidanza. Per mitigare potenziali complicazioni durante la gravidanza, le donne incinte, gli ostetrici e i professionisti del settore dentale prestano cautela nel consigliare trattamenti dentistici specifici. Inoltre, circa la metà degli ostetrici non suggerirebbe di routine un controllo odontoiatrico a meno che le linee guida nazionali non lo approvino esplicitamente. Anche quando le pazienti in gravidanza vengono indirizzate ai dentisti, solo il 10% dei professionisti completa tutte le procedure necessarie e il 14% esita a somministrare anestetici locali durante la gravidanza.

Una meta-analisi condotta dal Cochrane Oral Health Group ha esaminato l’efficacia nel trattare la malattia parodontale nelle donne incinte allo scopo di prevenire o mitigare la morbilità e la mortalità neonatale e materna. L’analisi comprendeva 15 studi randomizzati e controllati (RCT) con la partecipazione di 7161 soggetti.

I ricercatori hanno confrontato il trattamento parodontale con interventi alternativi e il trattamento parodontale durante la gravidanza rispetto a nessun trattamento.

La meta-analisi non ha rivelato alcuna distinzione degna di nota tra il ricevere un trattamento parodontale e il non ricevere alcun trattamento per quanto riguarda la nascita pretermine a 37 settimane. Di conseguenza, gli autori hanno concluso che l’effetto del trattamento parodontale durante la gravidanza sulla nascita pretermine rimane incerto.

Hanno sottolineato la necessità di ulteriori indagini per determinare il trattamento parodontale più efficace per prevenire esiti avversi della gravidanza.

La ricerca ha indicato che affrontare la malattia parodontale prima della 21a settimana di gravidanza può aiutare a prevenire le nascite premature. Sebbene esistano opinioni divergenti, la maggior parte degli studi suggerisce che il trattamento dei problemi parodontali durante la gravidanza è sicuro e può migliorare la salute parodontale generale. Pertanto, si raccomanda di individuare e trattare precocemente la malattia parodontale, per ridurre la probabilità di esiti negativi della gravidanza e di nascite premature legate a problemi parodontali.

La strategia più efficace per prevenire i disturbi orali e il loro impatto sulla gravidanza è la cura dentale preventiva e il trattamento prima del concepimento. La malattia parodontale identificata durante la gravidanza deve essere gestita attentamente per controllarla e pianificare eventuali interventi necessari, al fine di ridurre al minimo il rischio di parto pretermine.

In caso di parodontite grave, oltre ai trattamenti meccanici, può essere prescritta una terapia antibiotica sistemica con amoxicillina o metronidazolo. La ricerca attuale suggerisce che l’uso di antibiotici, in particolare del metronidazolo, non influisce negativamente sugli esiti della gravidanza. Le fasi critiche dell’organogenesi fetale, che sono altamente suscettibili agli influssi esterni, in particolare ai farmaci, si verificano durante le prime 12 settimane di gestazione. Pertanto, durante il primo trimestre, si raccomandano solo interventi odontoiatrici d’urgenza.

La rimozione della placca dentale da parte di un’ igienista dentale dovrebbe integrare il mantenimento dell’igiene orale. Le cure odontoiatriche elettive sono considerate più sicure durante il secondo trimestre, se necessarie. Sebbene durante la gravidanza siano disponibili alcune opzioni terapeutiche, in genere è consigliabile posticipare restauri estesi o interventi chirurgici importanti fino a dopo il parto.

La preoccupazione principale riguardo all’uso sistemico di farmaci o antibiotici durante la gravidanza è il potenziale effetto teratogeno. I professionisti odontoiatrici aderiscono alle categorizzazioni della Food and Drug Administration (FDA) quando prescrivono farmaci a pazienti in gravidanza, in base al rischio di esiti avversi fetali.

DISCUSSIONE

Le nascite premature o sottopeso, insieme all’insorgenza della preeclampsia, rappresentano complicazioni significative durante la gravidanza. La nascita prematura rappresenta la causa principale di morbilità e mortalità neonatale, colpendo circa una donna in gravidanza su dieci, con un’incidenza in aumento osservata nei paesi sviluppati, nonostante gli sforzi scientifici.

Sebbene la maggior parte dei neonati prematuri sopravviva oggi, potrebbero dover affrontare potenziali conseguenze sulla salute a lungo termine. La nascita di un neonato sottopeso segue la nascita prematura come seconda causa principale di mortalità perinatale [ 68 ]. Gli studi suggeriscono che questo evento è collegato a un aumento del rischio di diabete di tipo 2 in età adulta.

La preeclampsia colpisce il 5-7% delle donne in gravidanza e rimane una delle principali cause di mortalità materna in alcune regioni. Per le madri, la preeclampsia aumenta la probabilità di future condizioni cardiovascolari come ipertensione cronica, infarto o ictus, mentre il parto prematuro dovuto alla preeclampsia aumenta la vulnerabilità del neonato più avanti nella vita a ictus, malattie cardiovascolari e sindrome metabolica.

Nonostante ricerche approfondite, le cause precise della preeclampsia rimangono non completamente comprese. Condurre studi per sondare le origini di queste complicanze cruciali della gravidanza è fondamentale per migliorare la nostra comprensione dei meccanismi patogenetici e facilitare il miglioramento delle misure preventive.

La parodontite, caratterizzata da un’infiammazione cronica di origine microbica, progredisce lentamente e porta al progressivo deterioramento delle strutture di sostegno del dente. Nei casi di malattia parodontale generalizzata caratterizzata da tasche profonde, l’area infiammata può estendersi fino a 50 cm². L’infiammazione indotta dalla malattia parodontale innesca la lisi epiteliale, la degradazione delle fibre di collagene e la dilatazione vascolare, provocando non solo sanguinamento ma anche l’infiltrazione di microbi e tossine microbiche nel flusso sanguigno. Alcuni microbi mostrano capacità di penetrazione nei tessuti. I microbi circolanti e le loro tossine possono indurre le cellule del fegato a produrre citochine infiammatorie, stimolando così la loro produzione secondaria da parte di altre cellule.

Studi epidemiologici hanno indicato che la parodontite può aumentare i livelli di infiammazione sistemica. Inoltre, microbi parodontopatogeni o il loro materiale genetico sono stati rilevati nei tessuti cardiovascolari e nel liquido amniotico, aree inaccessibili se non attraverso il flusso sanguigno.

Dato il potenziale della parodontite di aumentare i livelli di infiammazione sistemica e innescare episodi ricorrenti di microbiota, e la presenza di microbi parodontopatogeni in siti remoti come il liquido amniotico, insieme alla somiglianza del microbioma placentare con quello della cavità orale, è logico esplorare il quadro epidemiologico associazione tra parodontite e malattie sistemiche e successivamente accertarne la causalità.

Numerosi studi forniscono prove convincenti che implicano la malattia parodontale nella nascita pretermine. Inoltre, i risultati di varie indagini suggeriscono che le infezioni parodontali possono diffondersi dai tessuti parodontali al sito placentare e causare infezioni.

Inoltre, ci sono numerosi dati che sottolineano l’imperativo di istituire un programma preventivo per mitigare le complicanze della gravidanza. Le misure preventive comprendono la consulenza pre-concepimento, le valutazioni mediche precoci e la riduzione al minimo della placca batterica attraverso sessioni di igiene specializzate, l’educazione e la promozione di buone pratiche di igiene dentale e nutrizionale.

Le lacune della ricerca e i potenziali progetti di studio possono essere identificati nel contesto del legame tra parodontite e complicanze della gravidanza. Sebbene questa revisione delinei diverse associazioni tra malattia parodontale ed esiti avversi della gravidanza, come parto pretermine e preeclampsia, permane incertezza sui percorsi precisi attraverso i quali l’infiammazione parodontale influenza la gravidanza.

Per colmare questa lacuna, si potrebbero progettare studi di coorte longitudinali per seguire le donne incinte affette da malattia parodontale, monitorando il loro stato di salute orale durante la gravidanza e valutando gli esiti della gravidanza. Questi studi potrebbero impiegare tecniche di imaging avanzate per indagare i potenziali meccanismi di diffusione microbica dai tessuti parodontali alla placenta. Inoltre, sono necessari studi randomizzati e controllati per valutare l’efficacia delle misure preventive, come sessioni di igiene specialistica e interventi dentistici, nel ridurre l’incidenza delle complicanze della gravidanza nei soggetti affetti da parodontite.

Inoltre, la ricerca qualitativa potrebbe esplorare i fattori culturali che influenzano l’accettazione e l’adozione di interventi di assistenza medica personalizzata tra le persone in gravidanza con malattia parodontale, informando così pratiche assistenziali culturalmente competenti. La collaborazione interdisciplinare tra ostetrici e dentisti è essenziale per progettare e implementare questi studi, garantendo cure complete e migliori risultati sanitari per le donne incinte.

L’assistenza medica personalizzata per le donne incinte affette da malattia parodontale comprende un approccio globale su misura per soddisfare le loro specifiche esigenze di salute. Ciò comporta interventi personalizzati come visite odontoiatriche più frequenti e trattamenti parodontali specializzati, in particolare per quelli con una storia di parto pretermine o preeclampsia.

Inoltre, la consulenza medica personalizzata si estende oltre gli interventi odontoiatrici e comprende strategie olistiche che promuovono il benessere materno e fetale.

Ciò può includere raccomandazioni dietetiche personalizzate su alimenti ricchi di nutrienti essenziali cruciali per lo sviluppo sia dentale che fetale. Inoltre, considerazioni sul benessere mentale, sull’esercizio fisico e sulla gestione dello stress svolgono un ruolo fondamentale nell’ottimizzazione dei risultati della gravidanza.

Inoltre, ci sono numerosi dati che sottolineano l’imperativo di istituire un programma preventivo per mitigare le complicanze della gravidanza. Le misure preventive comprendono la consulenza pre-concepimento, le valutazioni mediche precoci e la riduzione al minimo della placca batterica attraverso sessioni di igiene specializzate, l’educazione e la promozione di buone pratiche di igiene dentale e nutrizionale.

Le lacune della ricerca e i potenziali progetti di studio possono essere identificati nel contesto del legame tra parodontite e complicanze della gravidanza. Sebbene questa revisione delinei diverse associazioni tra malattia parodontale ed esiti avversi della gravidanza, come parto pretermine e preeclampsia, permane incertezza sui percorsi precisi attraverso i quali l’infiammazione parodontale influenza la gravidanza.

Per colmare questa lacuna, si potrebbero progettare studi di coorte longitudinali per seguire le donne incinte affette da malattia parodontale, monitorando il loro stato di salute orale durante la gravidanza e valutando gli esiti della gravidanza. Questi studi potrebbero impiegare tecniche di imaging avanzate per indagare i potenziali meccanismi di diffusione microbica dai tessuti parodontali alla placenta. Inoltre, sono necessari studi randomizzati e controllati per valutare l’efficacia delle misure preventive, come sessioni di igiene specialistica e interventi dentistici, nel ridurre l’incidenza delle complicanze della gravidanza nei soggetti affetti da parodontite.

Inoltre, la ricerca qualitativa potrebbe esplorare i fattori culturali che influenzano l’accettazione e l’adozione di interventi di assistenza medica personalizzata tra le persone in gravidanza con malattia parodontale, informando così pratiche assistenziali culturalmente competenti. La collaborazione interdisciplinare tra ostetrici e dentisti è essenziale per progettare e implementare questi studi, garantendo cure complete e migliori risultati sanitari per le donne incinte.

L’assistenza medica personalizzata per le donne incinte affette da malattia parodontale comprende un approccio globale su misura per soddisfare le loro specifiche esigenze di salute. Ciò comporta interventi personalizzati come visite odontoiatriche più frequenti e trattamenti parodontali specializzati, in particolare per quelli con una storia di parto pretermine o preeclampsia.

Inoltre, la consulenza medica personalizzata si estende oltre gli interventi odontoiatrici e comprende strategie olistiche che promuovono il benessere materno e fetale.

Ciò può includere raccomandazioni dietetiche personalizzate su alimenti ricchi di nutrienti essenziali cruciali per lo sviluppo sia dentale che fetale. Inoltre, considerazioni sul benessere mentale, sull’esercizio fisico e sulla gestione dello stress svolgono un ruolo fondamentale nell’ottimizzazione dei risultati della gravidanza.

Inoltre, la sensibilità culturale è fondamentale nel fornire assistenza medica personalizzata. Gli operatori sanitari dovrebbero tenere conto delle preferenze, delle convinzioni e delle pratiche culturali dei pazienti per garantire che gli interventi siano in sintonia con i valori e gli stili di vita individuali dei pazienti. Fornire informazioni in più lingue, accogliere pratiche religiose e offrire opzioni terapeutiche alternative quando appropriato sono aspetti essenziali di un’assistenza culturalmente competente.

Integrando contenuti medici personalizzati nelle discussioni sull’assistenza prenatale, gli operatori sanitari possono consentire alle future mamme affette da malattia parodontale di prendere decisioni informate sulla loro salute orale e sulla gravidanza. Questo approccio individualizzato promuove la fiducia, migliora la comunicazione tra paziente e operatore sanitario e, in definitiva, porta a migliori risultati in termini di salute materna e fetale.

Rafforzare la collaborazione interdisciplinare tra ostetrici e igienisti dentali o odontoiatri è fondamentale per ottimizzare la salute delle donne incinte. L’aggiornamento degli standard di cura odontoiatrica, l’educazione dei pazienti e la formazione degli operatori sanitari potrebbero alleviare sostanzialmente il peso della malattia parodontale e il rischio associato di nascite premature. Le future indagini volte a convalidare il legame tra malattia parodontale e nascita pretermine dovrebbero adottare una metodologia completa, che incorpori una definizione accurata della condizione, un controllo solido dei fattori confondenti della nascita pretermine e interventi efficaci di eradicazione dell’infezione parodontale.

CONCLUSIONI

Raccomandiamo vivamente che le coppie che stanno cercando attivamente di concepire, indipendentemente dal fatto che stiano perseguendo metodi di concepimento naturale o tecniche di riproduzione assistita, traggano grande beneficio dal sottoporsi a uno screening prenatale completo volto a valutare l’igiene orale.

Questo approccio proattivo non solo consente l’identificazione e la gestione di eventuali problemi dentali esistenti che potrebbero potenzialmente avere un impatto sulla fertilità o sugli esiti della gravidanza, ma promuove anche la salute generale della madre e del feto.

Inoltre, per migliorare ulteriormente il benessere materno durante la gravidanza, si propone che le cure odontoiatriche siano perfettamente integrate nel processo di monitoraggio prenatale, in particolare durante il primo trimestre, fondamentale.

Gli ostetrici svolgono un ruolo cruciale in questa integrazione formulando raccomandazioni per valutazioni e cure dentistiche precoci durante la visita iniziale dal dentista, garantendo così che qualsiasi problema dentale venga tempestivamente affrontato e gestito insieme al regime di cure prenatali in corso.

Questo approccio collaborativo tra ostetrici e professionisti del settore dentale non solo ottimizza lo stato di salute orale delle future mamme, ma contribuisce anche alla gestione completa del benessere materno e fetale durante tutto il corso della gravidanza.

Studi prospettici in popolazioni con caratteristiche simili potrebbero ridurre una varietà di bias, come il bias di selezione presente in studi con disegni differenti e/o studi condotti in popolazioni diverse.

Infine, le cure odontoiatriche potrebbero essere integrate nei protocolli di cura prenatale. Tuttavia, un passo essenziale in questa direzione è l’adozione di strategie pratiche da parte di un ampio spettro di soggetti coinvolti nell’istruzione e nella sanità pubblica.

CONTRIBUTI DELL’AUTORE

T: Concettualizzazione, data curation; scrittura: preparazione della bozza originale; EO: concettualizzazione, metodologia; KN: cura dei dati; SA: cura dei dati; DK: cura dei dati; CD: preparazione della bozza originale; NG: preparazione della bozza originale; VM: cura dei dati; TN: cura dei dati; AB: preparazione della bozza originale; GI: visualizzazione, amministrazione del progetto, correzioni dopo i commenti del revisore; NN: visualizzazione, amministrazione del progetto. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

FINANZIAMENTI

Questa ricerca non ha ricevuto finanziamenti esterni.

DICHIARAZIONE DEL COMITATO DI REVISIONE ISTITUZIONALE

Non applicabile

DICHIARAZIONE DI CONSENSO INFORMATO

Non applicabile

DICHIARAZIONE SULLA DISPONIBILITA’ DEI DATI

I dati dei partecipanti allo studio vengono salvati nel Dipartimento di Ostetricia e Ginecologia dell’Università Democrito di Tracia, Grecia.

CONFLITTO DI INTERESSI

Gli autori non dichiarano conflitti di interessi.

CREDITI – REFERENZE

Articolo tradotto in lingua italiana per facilitarne la comprensione alla categoria professionale dedicata e non, dal sito PubMed – National Institutes Of Health